La púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) es un trastorno hematológico que se define por la presencia de anemia microangiopática hemolítica (MAHA) y por la de trombocitopenia de moderada a grave, púrpura o sangrado asociado con trombocitopenia, fiebre, disfunciones neurológicas y enfermedad renal que cursa con hematuria o proteinuria, o con nitrógeno ureico elevado en sangre.

Los resultados de laboratorio en cuanto a recuentos plaquetarios suelen situarse por debajo de 30 x 10⁹/L, con niveles aumentados de lactato deshidrogenasa [LDH], disminución en las concentraciones de hemoglobina y haptoglobina, presencia de esquistocitos en el frotis de sangre periférica, multímeros del factor de von Willebrand (FvW) "anormalmente grandes" (UL) y concentraciones plasmáticas de proteasa de escisión del factor de Von Willebrand, una desintegrina y metaloproteasa con motivo trombospondina tipo1, 13 ("A Disintegrin And Metalloproteinase with a ThromboSpondin type 1 motif, member 13", ADAMTS13) inferior al 10 % de lo normal son todos factores de especificidad elevada respecto a la PTT en presencia de rasgos clínicos [1, 2].

La proteasa de escisión específica del FvW ADAMTS13 regula los multímeros del FvW tras su secreción por las células del endotelio. Escinde el enlace Y1605-M1606 del dominio A2. Sometidos a potentes fuerzas de corte, los multímeros del FvW segregados por las células endoteliales permanecen ligados al endotelio, sostenidos por la tensión de corte. Ello hace que los puntos de escisión de los dominios A2 queden accesibles para que la ADAMTS13 en libre circulación escinda los multímeros del FvW. En condiciones normales sin trombosis, el FvW restante no es reactivo. Debido a sus características como proteína de fase aguda, las infecciones o procesos inflamatorios pueden conducir a una mayor liberación de FvW. En personas con deficiencia de ADAMTS13 adquirida o congénita, puede llegarse a la formación de microtrombos y al desarrollo de los signos clínicos de la PTT [3, 4].

Es importante distinguir la PTT de otras microangiopatías trombóticas (MAT). En pacientes con MAT asociada a infección, es posible que se desarrollen MAHA y trombocitopenia debido a infecciones

bacterianas, virales o micóticas sistémicas. Por tanto, debe siempre considerarse la presencia de una MAT asociada a infección durante la evaluación de este tipo de pacientes, sobre todo pacientes de edad avanzada con fiebre o escalofríos asociados a los rasgos de la PTT. Una infección puede también desencadenar un episodio agudo de PTT, y puede ser difícil diferenciar si la infección es la causa o un factor desencadenante [5]. La actividad de la ADAMTS-13 en pacientes con MAT asociada a infección suele ser limitada,reduciéndose al 20 % de lo normal o incluso superior, con algunas excepciones en pacientes con, p. ej., sepsis severa que produzca una deficiencia grave de ADAMTS-13 en ausencia de inhibidor [6, 8]. La MAT asociada a infección la promueve el daño endotelial producido por una infección que, a su vez, conduce a un aumento de la liberación de FvW y a un aumento del consumo de ADAMTS-13. Las enzimas bacterianas y citoquinas conducen a la proteólisis y la inhibición de ADAMTS-13 [6]. Asimismo, las trampas extracelulares de neutrófilos (NET), fibras de cromatina liberadas por los neutrófilos en el curso de una infección, pueden producir trombosis por su capacidad para generar activación plaquetaria [3, 4, 7]. En pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana [VIH], las características de la MAT pueden deberse a diversidad de causas, incluyendo la coexistencia de PTT. Entre otras, podría tratarse de enfermedad acompañada de infecciones oportunistas, cánceres y medicaciones antivirales. Debe también considerarse que el inicio de terapia antirretroviral de alta actividad (TARGA) puede inhibir la actividad ADAMTS-13 y llevar a la aparición de rasgos de MAT [9, 10].

[1] Zheng XL, Kaufman RM, Goodnough LT, Sadler JE (2004): Effect of plasma exchange on plasma ADAMTS13 metalloprotease activity, inhibitor level, and clinical outcome in patients with idiopathic and non-idiopathic thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood; 103: 4043–9.

[2] Rock GA, Shumak KH, Buskard NA, Blanchette VS, Kelton JG, Nair RC, Spasoff RA (1991): Comparison of plasma exchange with plasma infusion in the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura. Canadian Apheresis Study Group. N Engl J Med; 325: 393–7.

[3] Kalagara T, Moutsis T, Yang Y, et al. (2018): The endothelial glycocalyx anchors von Willebrand factor fibers to the vascular endothelium. Blood Adv.; 2(18):2347–57. doi:10.1182/bloodadvances.2017013995

[4] Nazy I, Elliott TD and Arnold DM (2020): Platelet factor 4 inhibits ADAMTS13 activity and regulates the multimeric distribution of von Willebrand factor. Br J Haematol.  doi:10.1111/bjh.16553

[5] Saha M, McDaniel JK, Zheng XL (2017): Thrombotic thrombocytopenic purpura: pathogenesis, diagnosis and potential novel therapeutics. J Thromb Haemost; 15: 1889–900.

[6] Schwameis M, Schorgenhofer C, Assinger A, Steiner MM, Jilma B (2015): VWF excess and ADAMTS13 deficiency: a unifying pathomechanism linking inflammation to thrombosis in DIC, malaria, and TTP. Thromb Haemost; 113: 708–18.

[7] Ono T, Mimuro J, Madoiwa S, Soejima K, Kashiwakura Y, Ishiwata A, Takano K, Ohmori T, Sakata Y (2006): Severe secondary deficiency of von Willebrand factor-cleaving protease (ADAMTS13) in patients with sepsis-induced disseminated intravascular coagulation: its correlation with development of renal failure. Blood; 107: 528–34.

[8] Sorvillo et al. (2019): Plasma Peptidylarginine Deiminase IV Promotes VWF-Platelet String Formation and Accelerates Thrombosis After Vessel Injury. Circulation Research; 125(5): 507–19. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.118.314571

[9] George JN, Terrell DR, Vesely SK, Kremer Hovinga JA, Lammle B (2012): Thrombotic microangiopathic syndromes associated with drugs, HIV infection, hematopoietic stem cell transplantation and cancer. Presse Med; 41: e177–88.

[10] Malak S, Wolf M, Millot GA, Mariotte E, Veyradier A, Meynard JL, Korach JM, Malot S, Bussel A, Azoulay E, Boulanger E, Galicier L, Devaux E, Eschwege V, Gallien S, Adrie C, Schlemmer B, Rondeau E, Coppo P; Réseau d’Etude des Microangiopathies Thrombotiques (2008): Human immunodeficiency virus-associated thrombotic microangiopathies: clinical characteristics and outcome according to ADAMTS13 activity. Scand J Immunol; 68: 337–44.