La forma plasmática del factor de coagulación XIII es una protransglutaminasa que desempeña un papel importante en la etapa final de la formación de coágulos sanguíneos [1]. El zimógeno FXIII plasmático (pFXIII) tiene una estructura tetramérica (FXIII-A2 B2) que consta de dos subunidades A catalíticas (FXIII-A) y dos subunidades B transportadoras/protectoras (FXIII-B) y se activa por la trombina en presencia de Ca²⁺. La trombina escinde el péptido activador de FXIII-A y luego separa las subunidades A y B en presencia de Ca²⁺. El dímero FXIII-A escindido se convierte así en una transglutaminasa activa (FXIII activado, FXIIIa). El FXIIIa forma enlaces covalentes transversales entre los polímeros de fibrina y la alfa 2-antiplasmina con una red de fibrina que es resistente al estrés de cizallamiento y está protegida de la enzima fibrinolítica plasmina.

La deficiencia congénita de FXIII‐A es un trastorno hemorrágico raro que afecta a una de cada 1 a 3 millones de personas [2, 3] y se clasifica en dos tipos diferentes:

• Deficiencia de tipo I: un defecto cuantitativo causado por la disminución de la síntesis de la proteína
• Deficiencia de tipo II: una concentración normal o casi‐normal de FXIII-A funcionalmente defectuoso

La deficiencia congénita grave de FXIII‐A puede causar hemorragias graves como hemorragia intracraneal y sangrado muscular y en los tejidos blandos subcutáneos. El sangrado después de un traumatismo o una cirugía, causado por la inestabilidad y la lisis temprana del coágulo, es especialmente característica de una deficiencia de FXIII-A, como también lo es la repetición de abortos espontáneos. Los casos heterocigóticos con niveles de actividad alrededor del 30 al 60 % son difíciles de identificar si se toman por base solo los síntomas. Los problemas a menudo solo surgen en relación con una cirugía, con extracciones dentales o con menorragia. La deficiencia grave de FXIII-B es muy rara y se asocia con síntomas de sangrado más leves que en los pacientes con deficiencia de FXIII-A [4].

La deficiencia adquirida de FXIII es más frecuente que la deficiencia congénita y puede aparecer en varias patologías como por ejemplo: embolia pulmonar, ictus, leucemia, cirrosis hepática, sepsis y coagulopatía intravascular diseminada (CID), o bien durante intervenciones de cirugía mayor. Los valores de la subunidad FXIII-A disminuyen hasta un nivel del 20 al 70 % debido a la disminución de la síntesis o el consumo.

Otra causa de la deficiencia grave de FXIII son los autoanticuerpos que inhiben la activación del FXIII o la actividad del FXIIIa [2]. En la mayoría de los casos, el autoanticuerpo se desarrolló en pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES), aunque también con otras enfermedades autoinmunes o neoplasias malignas, y como efecto secundario de ciertos fármacos. Puede darse espontáneamente en pacientes ancianos.

Un aspecto importante en los pacientes con una deficiencia de FXIII es que la falta de reticulación de la fibrina también puede limitar la formación de dímeros D (productos de la descomposición de la fibrina reticulados por el FXIIIa) de modo que, el valor del dímero D, habitualmente informativo, deja de ser fiable.

Un primer paso en el diagnóstico de la deficiencia del factor XIII es la exclusión de otros trastornos concomitantes del sistema de coagulación, como la enfermedad de von Willebrand (VWD) o la hemofilia. Las pruebas de cribado básico de trastornos hemorrágicos, como el tiempo de protrombina o el tiempo de tromboplastina parcial activada, no suelen ser anormales en los pacientes con deficiencia de FXIII,y pueden indicar la deficiencia de FXIII en presencia de síntomas clínicos de una diátesis hemorrágica.

En 2011, el Comité científico y de normalización (SSC) de la ISTH publicó un algoritmo para el diagnóstico y clasificación de las deficiencias de FXIII. El algoritmo incluye tanto pruebas de actividad como de antígenos, además de pruebas genéticas [5].

Las pruebas cuantitativas de FXII para determinar la actividad se basan en dos principios de medición diferentes:

a) La medición de la amina marcada incorporada en sustrato de proteína

b) La medición del amoniaco liberado durante la reacción

Las pruebas de incorporación de aminas son más sensibles que las pruebas de liberación de amoniaco, pero carecen de estandarización, se tarda más en realizarlas y su automatización es menos frecuente.

Las ventajas de las pruebas de liberación de amoniaco son su rapidez, su verdadera cinética y la capacidad de utilizarlas en analizadores totalmente automatizados. Sin embargo, una desventaja importante es la sensibilidad comparativamente baja y el límite relativamente alto de cuantificación (entre el 3 y el 5% de la norma, dependiendo del reactivo utilizado). Además, las pruebas de liberación de amoniaco pueden sobreestimar la actividad de FXIII del paciente debido a una descomposición del NAD(P)H independiente del FXIIIa durante la medición por medio de enzimas del paciente como la LDH o a la producción de amoniaco independiente de FXIIIa en las muestras de plasma. Como consecuencia de lo anterior se producirá un consumo inespecífico de NAD(P)H. Mientras que la sobreestimación por factores independientes de FXIIIa carece de importancia en personas sanas y en pacientes con una deficiencia leve de FXIII, en pacientes con una deficiencia moderada (FXIII ≤ 10 % de la norma) o grave [6, 7] puede ser motivo de una clasificación errónea de los mismos.

Por este motivo, en pacientes con deficiencia moderada o grave de factor XIII será necesario determinar la actividad del factor XIII para cada paciente mediante una medición paralela del blanco de plasma, y corregir de este modo el consumo de NAD(P)H independiente de FXIIIa y los procesos productores de amoniaco. Algunos fabricantes de reactivos proveen dicho reactivo en blanco como parte del kit de reactivos FXIII. Sin embargo, si no se dispone del reactivo en blanco del fabricante, deberá hacerse un blanco de plasma con un inhibidor del factor XIIIa como la yodoacetamida [5].

Si la actividad de FXIII en el plasma disminuye, el subtipo de deficiencia de FXIII debe establecerse midiendo la concentración de antígeno FXIII-A2B2 en el plasma. Si la concentración de antígenos FXIII-A y FXIII-B disminuye, se deberán realizar pruebas complementarias de los niveles de antígenos FXIII-A2B2. También se recomiendan mediciones adicionales de la actividad de FXIII y del antígeno FXIII-A en lisado de plaquetas.

La presencia de autoanticuerpos contra las subunidades de FXIII debe ser evaluada realizando un estudio combinado que permita detectar anticuerpos neutralizantes contra el FXIII-A y pruebas de fijación para detectar anticuerpos no neutralizantes contra el FXIII-A y el FXIII-B [5].

Los resultados de la determinación de FXIII deben interpretarse siempre en el contexto de otros valores de coagulación, aquí concretamente en relación con las plaquetas y el fibrinógeno, aunque también con el nivel de alfa-2-antiplasmina (sustratos potenciales para el FXIIIa). Las pruebas genéticas para tipificar la deficiencia congénita son una ventaja debido al gran número de mutaciones FXIII [5].

[1] Komaromi I, Bagoly Z, Muszbek L. Factor XIII: novel structural and functional aspects. J Thromb Haemost 2011; 9: 9–20.

[2] Karimi M, Bereczky Z, Cohan N, Muszbek L. Factor XIII deficiency. Semin Thromb Hemost 2009; 35: 426–38.

[3] Ivaskevicius V, Seitz R, Kohler HP, Schroeder V, Muszbek L, Ariens RA, Seifried E, Oldenburg J; Study Group. International registry on factor XIII deficiency: a basis formed mostly on European data. J Thromb Haemost 2007; 97: 914–21.

[4] Ichinose A. Physiopathology and regulation of factor XIII. J Thromb Haemost 2001; 86: 57–65.

[5] Kohler HP, Ichinose A, Seitz R, Ariens RAS, Muszbek L on behalf of the factor XIII and fibrinogen SSC subcommittee of the ISTH. Diagnosis and classification of factor XIII deficiencies. J Thromb Haemost 2011; 9: 1404–06.

[6] Lawrie AS, Green L, Mackie IJ, Liesner R, Machin SJ, Peyvandi F. Factor XIII – an under diagnosed deficiency – are we using the right assays? J Thromb Haemost 2010; 8: 2478–82.

[7] Ajzner E, Muszbek L. Prophylactic and perioperative replacement therapy for acquired factor XIII deficiency: a rebuttal. J Thromb Haemost 2004; 2: 2075–7.