Calendario científico abril de 2023
Terapia génica en pacientes con hemofilia
Al monitorear la respuesta a la terapia génica en pacientes con hemofilia, ¿qué prueba usaría? ¿Una prueba de coagulación basada en el tiempo de tromboplastina parcial activado APTT en una etapa, una prueba cromogénica, u otro tipo de prueba?
Para monitorear el riesgo de sangrado en pacientes con hemofilia A bajo terapia génica, ¿qué prueba usaría?
Una prueba de factor VIII basada en un APTT en una etapa (OSAPTT)
Une prueba de factor VIII cromogénica (CFA)
Las dos pruebas del factor VIII (OSAPTT y CFA), ya que ambas se correlacionan bien con el fenotipo hemorrágico
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Fundamentación científica
En las últimas décadas, la esperanza de vida de los pacientes con hemofilia (PwH) ha mejorado considerablemente, después de un período de declive en los años 80 y 90, de modo que incluso los pacientes con enfermedades graves tienen una esperanza de vida general prácticamente igual a la de las personas sin enfermedad subyacente. [1, 2, 3] Los principales factores que afectan la mejora de la calidad de vida (morbilidad reducida y mayor esperanza de vida) son la disponibilidad de terapias sustitutivas de alta calidad y una atención integral personalizada mejorada. [3]
Aunque los productos con factor recombinante actuales parecen estar a salvo de la transmisión del VIH y de la hepatitis, no se puede excluir por completo la transmisión de otros microorganismos inusuales o incluso desconocidos. Por lo tanto, además de aumentar los intervalos posológicos y, seguidamente, de mejorar la salud de los pacientes PwH, los fabricantes de medicamentos continúan trabajando en productos con farmacocinética y farmacodinámica mejoradas.
Paralelamente a los productos con semivida prolongada (p. ej., productos con factor PEGylado), las denominadas “estrategias terapéuticas no basadas en factores” son cada vez más importantes. Estos nuevos intentos terapéuticos implican la sustitución de la función del factor de coagulación faltante por un anticuerpo (Emicizumab, Hemlibra®), la reducción de la inhibición de coagulación del propio cuerpo (Concizumab o Fitusiran) o la corrección del gen defectuoso (terapia génica) .
Terapia génica para la hemofilia
El objetivo de la terapia génica es curar la hemofilia mediante la corrección del gen defectuoso para que los pacientes PwH retomen una vida normal sin sustitución de factor ni episodios de sangrado. La terapia génica en pacientes PwH se basa en diferentes métodos: edición genética o transferencia genética.
La edición genética se enfoca en apuntar una sección específica del ADN (p. ej. donde se encuentra el gen del factor IX) para reparar el gen en el siguiente paso o para activar o desactivar el gen sin cambiar su secuencia. [4, 5]
La transferencia genética implica la entrega de una copia sana del gen afectado en el organismo, a raíz de lo cual se produce la proteína correspondiente en el tejido tratado. La transferencia genética se puede efectuar in vivo mediante una aplicación directa en sistemas de órganos determinados del paciente, o ex vivo, es decir, fuera del tejido determinado. [6, 7] La investigación clínica se centra principalmente en estudiar la aplicación directa in vivo en el cuerpo del paciente. [7]
La aplicación directa in vivo y sus vectores
En este proceso, el gen del factor de coagulación se empaqueta en un medio de transporte, llamado “vector”, que lo transporta dentro del cuerpo del paciente en el órgano deseado y lo introduce en la célula meta. En el contexto clínico de la hemofilia, el vector es el virus adenoasociado (AAV) o el lentivirus (LIV).
El AAV es un virus de ADN monocatenario de la familia de los parvovirus y apunta, entre otros, a los hepatocitos del hígado para una transferencia genética. Es conocido por su baja patogenicidad e inmunogenicidad y es raramente incorporado al ADN cromosómico. [8] Un factor limitante para la terapia con virus AAV es el hecho de que muchos pacientes pueden haber sido infectados con un AAV sin mostrar síntomas clínicos. Los anticuerpos anti-AAV formados en respuesta a la infección pueden tener un impacto negativo en la eficacia del tratamiento y poner en peligro el éxito de la terapia. [9, 10, 11]
Una excepción podría ser el AAV de serotipo 5, ya que se logró una transferencia genética exitosa incluso en presencia de anticuerpos anti-AAV-5. [12] Quedan preguntas sobre una posible disminución en los niveles de factor durante un período más largo, lo que resulta en la necesidad de volver a administrar el fármaco basado en AAV. Dado que inevitablemente se desarrollará una respuesta inmunitaria anti-AAV robusta y duradera después de la primera administración de partículas del vector AAV, un tratamiento adicional con partículas del vector AAV puede resultar menos eficaz, al menos si son del mismo serotipo. [6]
Las estrategias para superar estas limitaciones terapéuticas se centran en el uso de enzimas específicas para neutralizar los anticuerpos, lo que permite la entrega del vector a la célula apuntada a pesar de la presencia de anticuerpos neutralizantes anti-AAV. [13]
Otras investigaciones se centran en el uso de vectores lentivirales (LIV) como alternativa. Esta podría ser una alternativa adecuada para pacientes con anticuerpos anti-AAV neutralizantes preexistentes. La investigación está sin embargo dirigida también a adultos y niños no tratados previamente con terapia génica. [14] Los vectores LIV son una subclase de vectores retrovirales que pueden transducir células inactivas de manera más eficiente e integrarse en el ADN cromosómico para permitir una expresión génica duradera. Los virus se integran con menos frecuencia en el sitio de inicio de la transcripción en comparación con otros vectores retrovirales, por lo cual el tratamiento es más seguro para el paciente. [7, 14]
Un efecto secundario conocido de la terapia génica AAV en pacientes PwH es toxicidad hepática, que ocurre en aprox. 60 % de los pacientes después de la administración del vector y se manifiesta por un aumento de la alanina aminotransaminasa (ALT). [15, 16] Sin embargo, el aumento de ALT a resultado bastante leve, fue limitado en el tiempo, y hasta el momento no se han informado efectos a largo plazo sobre la función hepática. [17] Además, se han planteado preocupaciones sobre el posible desarrollo de un carcinoma de hígado como efecto secundario de la terapia génica con AAV recombinante. [6, 18] Aún no hay datos suficientes no obstante para evaluar si este riesgo está relacionado con la terapia génica o si otros factores individuales han contribuido al desarrollo de neoplasias malignas en pacientes PwH tratados con productos de terapia génica. [19]
Independientemente de los posibles efectos secundarios, estos son claramente superados por los éxitos terapéuticos. En pacientes con hemofilia B (PwHB), se ha podido lograr un nivel de factor IX (FIX) constantemente aumentado incluso después de años de inyecciones únicas de la preparación, con una disminución simultánea en la tasa de sangrado de hasta el 90 %. Los pacientes tratados requieren mucho menos tratamiento profiláctico con preparaciones de factor convencionales y pueden llevar un estilo de vida más cómodo. [20, 21]
En pacientes con hemofilia A (PwHA) tratados con productos de terapia génica de factor VIII, los niveles de factor VIII (FVIII) aumentaron significativamente hasta un 5 % por encima del nivel normal (0,05 UI/ml) y, en algunos casos, incluso hasta niveles de rango no hemofílico (FVIII > 40 % de la norma o 0,40 UI/ml) después de años de inyección con dosis única. Las diferencias en los niveles de FVIII entre los pacientes se atribuyen a factores individuales como la concentración del factor de von Willebrand. [17] La tasa de sangrado anualizada disminuyó en función de la dosis hasta un 95 % y ninguno de los pacientes requirió una administración adicional de concentrados de factor, mientras mantenían un estilo de vida normal. [17, 22]
Seguimiento de la terapia génica con diferentes pruebas de factores
El seguimiento de la terapia génica se basa en los resultados de la prueba FVIII o FIX. Varios estudios han demostrado diferencias en la actividad de coagulación medida en laboratorio entre pruebas basadas en APTT en una etapa (OSAPTT) y pruebas de factor cromogénico (CFA). Las pruebas OSAPTT FVIII producen resultados hasta 2 veces más altos que las pruebas CFA. La causa probable es un inicio acelerado del factor X activado (FXa) y la formación de trombina, que tienen una influencia significativamente mayor en el resultado de la medición en las pruebas OSAPTT debido al tiempo de reacción más corto.
A pesar de las diferentes medidas de actividad de los niveles de FVIII basados en la terapia génica, las pruebas OSAPTT y CFA siguen siendo clínicamente relevantes para distinguir los estados hemofílicos de los no hemofílicos y para indicar de forma fiable el riesgo de hemorragia tras la administración de la terapia génica. [23]
Las diferencias entre las pruebas OSAPTT y CFA en la terapia génica de pacientes PwHB se observaron principalmente en la terapia con FIX-Padua. La mutación Padua aumenta la actividad específica del factor FIX de manera dependiente del factor FVIIIa, y conduce por lo tanto a un inicio acelerado de la reacción de coagulación en la prueba OSAPTT. [24] Sin embargo, esto significa sobre todo que una interpretación de los resultados sólo puede hacerse en conjunto con la información sobre el fármaco administrado, ya que, por ejemplo, algunos de los fármacos FIX utilizan subtipos distintos al FIX-Padua.
Perspectivas
La terapia génica para pacientes con hemofilia parece ser otro enfoque de tratamiento prometedor para que los pacientes puedan vivir una vida larga y libre de síntomas. No obstante, faltan todavía datos a largo plazo sobre eficacia, seguridad e inmunogenicidad, que se recopilarán en estudios posteriores.
Bibliografía
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