Calendario científico diciembre de 2022
¿Qué pruebas de laboratorio deben realizarse para diagnosticar DAL-III?
Evaluación del historial del paciente, hemograma completo, pruebas de agregación plaquetaria por agregometría por transmisión de luz (LTA), evaluación de glicoproteína de las plaquetas mediante citometría de flujo y análisis genético.
Agregación plaquetaria por agregometría por transmisión de luz (ATL), evaluación de glicoproteína de las plaquetas mediante citometría de flujo y análisis genético.
Hemograma completo, pruebas de agregación plaquetaria por agregometría por transmisión de luz (ATL) y evaluación de glicoproteína de las plaquetas mediante citometría de flujo.
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Deficiencia de adhesión leucocitaria (DAL)
Los síndromes de deficiencia de adhesión leucocitaria (DAL) son un grupo de raras inmunodeficiencias primarias que puede clasificarse en tres subtipos: DAL-I, DAL-II y DAL-III. Los tres se caracterizan por una acusada leucocitosis, problemas en la adhesión de los leucocitos e infecciones recurrentes. [1, 2, 3, 4]
La causa de la DAL es un defecto genético que se hereda por vía autosómica recesiva. La causa de la DAL-I reside en mutaciones del gen ITGB2 (21q22.3), que codifica la integrina β2 CD18. [2, 5] La causa de la DAL-II es una mutación del gen SLC35C1 (11p11.2) que codifica el transportador de fucosa guanosín 5'-difosfato (GDP), y la de la DAL-III una mutación del gen FERMT3 (11q13.1), que codifica la kindlina-3 de las células hematopoyéticas. [5, 6, 7, 8, 9] Estas mutaciones reducen la capacidad de adhesión celular lo que, entre otras cosas, limita la migración celular de los vasos al lugar de infección. [6, 7, 8, 9]
La cascada de adhesión leucocitaria
En condiciones fisiológicas, la cascada de adhesión leucocitaria se inicia con el atrapamiento y rodamiento de leucocitos en el endotelio, seguido de la activación leucocitaria inducida por quimiocinas, rodamiento lento, adhesión leucocitaria firme y detención, amplificación de la adhesión por ligado de integrinas, arrastre y extravasación leucocitaria.
Entre los principales actores implicados en los procesos de adhesión se cuentan las selectinas y sus ligandos glicoproteicos, las quimiocinas y sus receptores, las integrinas y los receptores de adhesión de la familia de las inmunoglobulinas. Las integrinas α4 y β2 desempeñan un papel fundamental en la evolución de la cascada. La activación de la integrina se produce tras la señalización promovida por quimiocinas (señalización de dentro hacia fuera) en cooperación con vías activadas por selectinas. Las integrinas activadas contribuyen al rodamiento lento, la adhesión firme, el arrastre y la migración transendotelial. [10]
La mutación del gen ITGB2 (característico de la DAL-I) produce la disfunción de la integrina β2, que deja de cumplir su función en la cascada de adhesión leucocitaria.
Manifestación clínica de los distintos subtipos de DAL
Los primeros síntomas de DAL aparecen en la infancia y primera niñez. [5]
Los pacientes con DAL-I a menudo padecen infecciones recurrentes y peligrosas para la supervivencia (bacterianas o fúngicas) del tracto respiratorio, la piel y las membranas mucosas. La ausencia de los signos típicos de inflamación como hinchazón, enrojecimiento o formación de pus en el lugar de la infección es una característica importante de DAL-I.Otros signos de la presencia de DAL-I son el retraso en el desprendimiento del cordón umbilical (posterior al día 14 de vida), que se produce a menudo solo si se asocia a una infección del muñón del cordón umbilical y retraso en la curación de heridas. [5, 11]
Las mutaciones del gen SLC35C1 (11p11.2), que codifican el transportador de fucosa guanosín difosfato (GDP) ubicado en el aparato de Golgi generan el cuadro clínico de DAL-II. Este transportador de fucosa concreto transloca la fucosa GDP del citosol al aparato de Golgi, donde se usa como sustrato de la fucosilación. El transportador de azúcar defectuoso lleva a una glucosilación deteriorada de los ligandos de selectinas, lo que lleva a su vez a un reclutamiento y rodamiento deficientes de los leucocitos. Los pacientes con DAL-II padecen también a menudo infecciones bacterianas recurrentes, pero que suelen ser menos severas en los de DAL-I. El cuadro clínico se caracteriza por pérdida temprana de dientes por periodontitis grave, así como déficits intelectuales y retraso en el crecimiento. Los pacientes con DAL-II carecen de los antígenos de los grupos sanguíneos H, Lewis, Lea y Leb. [5, 9, 11]
La mutación del gen FERMT3 (11q13.1) en pacientes con DAL-III produce un defecto en la activación de todas las integrinas β (β1, β2 y β3) pero su expresión es normal. El cuadro clínico resultante es idéntico al de los pacientes con DAL-I. Asimismo, debido a la disfunción de la integrina β3, las plaquetas no pueden adherirse a la pared de los vasos, lo que ocasiona episodios de sangrado similares a los de un paciente con trombastenia de Glanzmann (TG). Estos pacientes tienden a padecer episodios de sangrado más prolongados que las personas sanas, les sangran la nariz y las encías con más frecuencia, y les salen más hematomas. [4, 5, 6, 7, 8, 11] Hasta el momento se ha informado de menos de 40 casos de DAL-III. [12]
Diagnóstico de DAL y de sus subtipos
El diagnóstico de DAL incluye tanto al paciente como el historial familiar, así como un estudio del hemograma, el funcionamiento de las plaquetas y las glicoproteínas de la superficie celular. El diagnóstico final se consigue siempre mediante análisis genético. [13]
El diagnóstico de DAL-I se basa en un hemograma cuantitativo completo con evidencia de leucocitosis neutrófila. La reducción en la expresión de integrina β2 (CD11, CD18) en los leucocitos se detecta por citometría de flujo. La detección de mutaciones en ITGB2 confirma el diagnóstico. [13]
El diagnóstico de DAL-II se basa en los resultados clínicos y un hemograma cuantitativo completo con evidencia de leucocitosis neutrófila. Determinar el grupo sanguíneo es fundamental por ser necesaria la detección del grupo Bombay, presente en todos los pacientes con DAL-II pero no tan frecuente en la población general. El diagnóstico final se basa en la detección genética de mutaciones en el gen SLC35C1 (11p11.2). [9, 13]
El diagnóstico de DAL-III se basa en los resultados clínicos y un hemograma cuantitativo completo con evidencia de leucocitosis neutrófila. Las pruebas de agregación plaquetaria mediante agregometría por transmisión de luz (ATL) con los agonistas que figuran en la Tabla 1 y el análisis de glicoproteína superficial por citometría de flujo (ver Tabla 2) son las opciones empleadas para abundar en el diagnóstico. [13] Distinguir la GT cuantitativa (tipos I y II) de la DAL-III exige cuantificar la expresión de glicoproteína plaquetaria mediante citometría de flujo.
Tabla 1 Agregación plaquetaria en DAL-III por agonista [14]
| Agonista | Resultado |
| Epinefrina | Disminuida / agregación ausente |
| ADP | Disminuida / agregación ausente |
| Colágeno | Disminuida / agregación ausente |
| Trombina α | Disminuida / agregación ausente |
| TRAP6 | Disminuida / agregación ausente |
| U46619 | Disminuida / agregación ausente |
| CRP | Disminuida / agregación ausente |
| Convulxina | Disminuida / agregación ausente |
| PAR-4 ap | Disminuida / agregación ausente |
| PAF | Disminuida / agregación ausente |
| A23187 | Disminuida / agregación ausente |
| Ristocetina | Respuesta normal |
Tabla 2 Detección de glicoproteína en pacientes de DAL-III por citometría de flujo
| Glicoproteína | Resultado |
| Expresión de GPIIb (CD41) | Normal |
| Expresión de GPIIIa (CD61) | Normal |
| Epítopo de activación GPIIb/IIIa (PAC-1) | Activación defectuosa |
En pacientes con DAL-III, se obtiene el diagnóstico final por detección genética de la mutación del gen FERMT3 (11q13.1). [13, 14, 15]
Opciones terapéuticas
El tratamiento de los pacientes se limita en esencia al control de infecciones con antibióticos y antimicóticos. Dependiendo de sus necesidades, es posible que a los pacientes con DAL-III se les administren transfusiones. En la actualidad solo es posible la curación de pacientes con DAL-I y DAL-III mediante trasplante de células madre hematopoyéticas (trasplante de médula ósea). La terapia génica podría representar una nueva opción terapéutica para los pacientes con DAL-I: están ya en proceso algunos estudios. [16, 17, 18] En pacientes con DAL-II, la respuesta inmunitaria puede mejorar con la sustitución de la fucosa. [19] Estos pacientes suelen disfrutar de una expectativa de vida superior a la de los pacientes con DAL-I y DAL-III.
Bibliografía
[1] Etzioni A et al. (1992): Recurrent Severe Infections Caused by a Novel Leukocyte Adhesion Deficiency. N Engl J Med; 327: 1789–1792.
[2] Anderson DC, Springer TA. (1987): LEUKOCYTE ADHESION DEFICIENCY: An Inherited Defect in the Mac-I, LFA-l, and pI50,95 Glycoproteins. Ann Rev Med; 38: 175–194.
[3] Mathew EC, Shaw JM, Bonilla FA, Law SK, Wright DA. (2000): A novel point mutation in CD18 causing the expression of dysfunctional CD11/CD18 leucocyte integrins in a patient with leucocyte adhesion deficiency (LAD). Clin Exp Immunol; 121: 133–138.
[4] Kuijpers TW et al. (1997): Leukocyte adhesion deficiency type 1 (LAD-1)/variant: a novel immunodeficiency syndrome characterized by dysfunctional β2 integrins. J Clin Invest; 100: 1725–1733.
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[19] Marquardt T et al. (1999): Correction of Leukocyte Adhesion Deficiency Type II with Oral Fucose. Blood; 94(12): 3976–3985.
