Calendario científico diciembre de 2021

La sepsis se define como un fallo orgánico que pone en peligro la vida del paciente causado por una respuesta disfuncional del hospedador ante una infección (1). A diferencia de la respuesta inmune del organismo a una infección normal sin complicaciones, la sepsis no solo combate la infección, sino que además daña los tejidos y los órganos del propio organismo, provocando un fallo orgánico que pone en peligro la vida del paciente. Esta respuesta inflamatoria sistémica (SIR) produce una disfunción endotelial con una mayor adhesión de leucocitos y cambios procoagulantes que pueden progresar hasta provocar una respuesta trombótica inflamatoria denominada coagulación intravascular diseminada (CID). CID es un síndrome adquirido caracterizado por la activación intravascular de la coagulación con pérdida de la localización, lo cual causa daños a la microvasculatura, y que se produce en alrededor del 35 % de los casos. Por tanto, la sepsis es la principal causa de muerte por infección en todo el mundo, con un índice de mortalidad del 30−50 % (2, 3, 4).

En CID inducida por sepsis, la liberación de citocinas inflamatorias como el factor de necrosis tumoral (TNF) y la interleucina-1 (IL-1) de las células inmunitarias y el endotelio lleva a la producción generalizada de expresión del factor tisular (FT). La expresión de la regulación a la baja de trombomodulina (TM) en el endotelio intensifica la consiguiente activación de la vía extrínseca, lo que reduce la anticoagulación mediada por trombina. A la vez, la mayor exposición del inhibidor del activador de plasminógeno-1 (PAI-1), entre otros, produce la supresión de la fibrinólisis. La mayor activación de la coagulación con inhibición simultánea de fibrinólisis causa trastornos microcirculatorios relacionados con microtrombos y, con el paso del tiempo, fallo multiorgánico. En este aspecto, se diferencia de CID causada por otras enfermedades subyacentes (p. ej., tumores), puesto que hay una mayor tendencia al sangrado (3, 4, 5).

La identificación rápida y fiable de sepsis y posible CID es esencial para influir en la probabilidad de supervivencia de los pacientes afectados. En 2017, el Comité Científico y de Estandarización (Scientific and Standardisation Committee, SSC) de la Sociedad Internacional sobre la Trombosis y la Hemostasia (International Society for Thrombosis and Haemostasis, ISTH) publicó un algoritmo para identificar la coagulación inducida por sepsis (CIS) y complementar el sistema de puntuación actual (3, 6). El modelo de dos fases propuesto facilitará la detección temprana de CID y podría acelerar la intervención (3). Se deberá someter a examen a los pacientes con sepsis y un recuento de plaquetas por debajo de 150 x 10⁹/L aplicando los criterios diagnósticos de CIS. Estos criterios solo incluyen tres parámetros: el recuento de plaquetas, el tiempo de protrombina (PT) y la puntuación SOFA (3, 4).

Los pacientes que cumplen los criterios de CIS con la puntuación CIS pueden correr el riesgo de desarrollar una CID manifiesta. Se sugiere continuar con la evaluación de la puntuación CID manifiesta.

Al igual que la puntuación CIS, la puntuación ISTH CID incluye el recuento de plaquetas y PT, pero con distintos valores de corte. Para predecir la presencia de una CID manifiesta, en la puntuación ISTH CID se han incluido los productos de degradación de la fibrina (FDP)/dímero D y fribrinógeno, pero no la puntuación SOFA (3, 7). No obstante, los pacientes con sepsis suelen tener unos niveles de fibrinógeno muy elevados. Por consiguiente, estos pacientes pueden tener CID aguda a pesar de tener unos niveles de fibrinógeno normales o incluso elevados.

Además de los parámetros reconocidos en la puntuación CIS y CID, existen otros biomarcadores con un potencial significativo para el diagnóstico y el pronóstico de la sepsis y la CID relacionada con la sepsis. La antitrombina (AT) se considera un marcador sensible de CID inducida por sepsis y se puede utilizar como predictor de mortalidad del paciente. Una fuerte reducción de AT combinada con un menor nivel de proteínas C y S sin una compensación significativa durante el tratamiento es un indicador de una mala evolución de la enfermedad. Además, en CID suelen darse una baja actividad de ADAMTS-13, un PAI-1 elevado y factor de von Willebrand, lo que representa cierta capacidad de pronóstico (4, 8, 9, 10).

Los cambios en la concentración de los biomarcadores de plasma (complejo trombina-antitrombina (TAT) trombomodulina soluble (sTM), complejo inhibidor del activador tisular del plasminógeno (tPAIC) y el complejo inhibidor del plasminógeno (PIC)) pueden servir de indicadores tempranos de CID (8, 11, 12). Sin embargo, el nivel de PIC en pacientes con CID relacionada con sepsis es diverso en distintas publicaciones, por lo que respalda el TAT, sTM y tPAIC como diagnóstico fiable de sepsis o CID inducida por sepsis que se puede utilizar junto con la puntuación ISTH DIC para evaluar la mortalidad del paciente a 28 días (5, 13, 14). El cálculo del TAT puede excluir otras enfermedades que podrían presentar un cuadro similar a la CID. El TAT se eleva en pacientes con sepsis como consecuencia del proceso de coagulación con valor predictivo. Durante el desarrollo de la enfermedad, los pacientes con niveles moderadamente elevados y una normalización más rápida de la concentración de TAT tienen un mejor pronóstico que aquellos con un valor TAT muy elevado. Además, los pacientes con CID manifiesta tienen unos niveles significativamente más elevados que los que no tienen CID manifiesta.

Por otra parte, tanto sTM como tPAIC son marcadores de disfunción endotelial, que se considera vital en la evolución hacia el fallo orgánico durante la sepsis (15). Los niveles de sTM suelen ser elevados en pacientes con sepsis debido a la escisión de la trombomodulina endotelial causada por las enzimas leucocitarias durante el SIR. En pacientes con un pronóstico desfavorable, los niveles de sTM son significativamente más elevados que en aquellos con un pronóstico positivo. Además, tPAIC se asocia a disfunción orgánica causada por microtrombos y, por tanto, es elevado en pacientes con sepsis. Los pacientes con un pronóstico desfavorable a menudo presentan una concentración en sangre elevada durante mucho más tiempo que los pacientes con un pronóstico positivo (8, 11, 12, 13, 16).

(1) Singer M et al. (2016): The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA 315(8): 801-810.

(2) Engel C et al. (2007): Epidemiology of sepsis in Germany: results from a national prospective multicenter study. Intensive Care Med 33(4): 606-618.

(3) Iba T et al. (2019): Diagnosis and management of sepsis-induced coagulopathy and disseminated intravascular coagulation. J Thromb Haemost 17(11): 1989-1994.

(4) Iba T et al. (2019): Diagnosis of sepsis-induced disseminated intravascular coagulation and coagulopathy. Acute Med Surg 6(3): 223-232.

(5) Asakura H. (2014): Classifying types of disseminated intravascular coagulation: clinical and animal models. J Intensive Care 2(1): 20.

(6) Iba T et al. (2017): New criteria for sepsis-induced coagulopathy (SIC) following the revised sepsis definition: a retrospective analysis of a nationwide survey. BMJ Open 7(9): e017046.

(7) Toh CH et al. (2007): The scoring system of the Scientific and Standardisation Committee on Disseminated Intravascular Coagulation of the International Society on Thrombosis and Haemostasis: a 5-year overview. J Thromb Haemost 5(3): 604-606.

(8) Hideo W et al. (1999): Hemostatic Molecular Markers Before the Onset of Disseminated Intravascular Coagulation. Am J Hematol 60(4): 273-278.

(9) Levi M et al. (2009): Guidelines for the diagnosis and management of disseminated intravascular coagulation. British Committee for Standards in Haematology. Br J Haematol 145(1): 24-33.

(10) Wada H et al. (2012): Guidance for diagnosis and treatment of disseminated intravascular coagulation from harmonization of the recommendations from three guidelines. J Thromb Haemost 11(4): 761-767.

(11) Kinasewitz GT et al. (2004): Universal changes in biomarkers of coagulation and inflammation occur in patients with severe sepsis, regardless of causative micro-organism [ISRCTN74215569]. Critical Care 8(2): R82-R90.

(12) Zhang J et al. (2021): Identification of soluble thrombomodulin and tissue plasminogen activator-inhibitor complex as biomarkers for prognosis and early evaluation of septic shock and sepsis-induced disseminated intravascular coagulation. Ann Palliat Med.

(13) Mei H et al. (2019): Evaluation the combined diagnostic value of TAT, PIC, tPAIC, and sTM in disseminated intravascular coagulation: A multi-center prospective observational study. Thromb Res 173: 20-26.

(14) Bouck EG et al. (2021): COVID-19 and Sepsis Are Associated With Different Abnormalities in Plasma Procoagulant and Fibrinolytic Activity. Arterioscler Thromb Vasc Biol 41: 401–414.

(15) Ince C et al. (2016): The Endothelium in Sepsis. Shock 45(3): 259–270.

(16) Innocenti F et al. (2019): Prognostic value of sepsis-induced coagulation abnormalities: an early assessment in the emergency department. Intern Emerg Med 14(3): 459-466.